肾动脉粥样硬化性狭窄与缺血性肾病

缺血性肾病（IschemicRenalDisease,IRD）是指任何原因引起肾小球前的大、中、小动脉狭窄或阻塞所致肾血流动力学显著改变，引起肾小球滤过率（GFR）明显下降和肾功能减退的慢性肾脏疾病。

在多种肾脏病变（包括肾小球、肾小管间质和血管病变）的发生和发展过程中，均有缺血因素的参与，但只有慢性缺血作为主要原因和始动因素所引起肾脏病变，才可认为是IRD。其病因广义上指肾内动脉各级分支（包括小动脉）狭窄（如高血压肾小动脉硬化和原因不明的肾小动脉硬化）或阻塞（如胆固醇结晶栓塞）等所导致的缺血性肾实质损害。而经典IRD是指肾动脉粥样硬化、大动脉炎、肌纤维增生不良等引起肾血管狭窄，其中肾动脉粥样硬化性狭窄（atheroscleroticrenalarterystenosis,ARAS）最为常见，其发病率随人口老化逐年增加，约占IRD总数的65%~70%。亦是引起终末期肾病病因中增长最快的；ARAS是引起高血压和/或肾功能不全的重要原因，影响病人整体预后和肾脏预后；但ARAS是可以治疗的。

一、ARAS的流行病学资料

目前ARAS的流行趋势的人群研究尚不清楚，但尸检或系统性血管造影结果证实其发生率较之人们既往所认为的常见。Richard等的研究数据表明，在美国，由肾血管狭窄造成的ESRD的年增长率是最高的、为12.4%，已超过糖尿病8.3%，高于总的ESRD年增长率5.4%。在我国以往是多发性大动脉炎是肾动脉狭窄中首位病因，但近几年ARAS已从28.9%增至71.7%。约80%-85%患者肾动脉粥样硬化是全身弥漫性动脉粥样硬化的局部表现，ARAS患者往往伴有冠状动脉、脑动脉及外周血管等病变。

ARAS的危险因素主要包括动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、老年、糖尿病、慢性心力衰竭和外周血管病变等。

二、ARAS病理

ARAS的主要表现为肾动脉狭窄和缺血性肾实质病变,有不对称性、不均一性的特点。动脉粥样硬化逐渐进展累及肾动脉及其分支，肾内小动脉主要是弓状动脉和小叶间动脉内膜增厚及入球小动脉透明变性，管腔狭窄、动脉栓塞。继而肾小管萎缩或闭锁，肾小管基底膜增厚、分层；间质可见局灶性炎性细胞浸润及纤维化。肾小球毛细血管塌陷，系膜基质增加，肾小球囊壁增厚粘连，而致局灶节段性肾小球硬化，并可见到所谓“无小管的肾小球”，最后导致整个肾脏萎缩。缺血所致肾小球改变多继发于肾血管及肾小管的改变。

三、ARAS的诊断

ARAS目前尚无公认的诊断标准。多数临床医师对ARAS的诊断不熟悉，误诊、漏诊甚多。因此，对某些临床线索的病人应及时进行有关检查。

诊断线索：临床出现下列情况者，提示存在ARAS的可能。

1.高血压：55岁之后出现严重的高血压；急进性高血压：近期出现或以前稳定的高血压突然恶化；顽固性高血压：联合应用3种以上足量降压药，仍难以控制，常为高肾素性难治性高血压；恶性高血压：并有急性肾衰、急性充血性心力衰竭或脑神经病变等急性靶器官损伤；

2．肾功能不全：尿常规变化轻微，尿蛋白量少，有形成分少；应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻断剂(ARB)敏感治疗后出现急性肾功能恶化；伴有无法解释的肾脏萎缩或双肾长径差异超过37.5cm的患者。

3.反复发作无法解释的肺水肿、心力衰竭或顽固性心绞痛患者；

4.伴发其它血管疾病、有全身动脉粥样硬化表现。

除此，对存在多支病变但无临床症状的冠心病或外周动脉血管疾病患者进行肾动脉造影，检查是否具有临床意义的ARAS是必要的。

（二）检查方法

1、肾B型超声：可显示肾脏大小和形态学改变，双肾大小不对称提示ARAS。

肾血管彩色多普勒超声：用于肾动脉定位或测定血流速度以诊断肾动脉狭窄。与血管造影相比敏感性为84％～98%，特异性为62％～99%，诊断肾动脉狭窄（60%）的标准是：（1）收缩期峰值速度（PSV）≥px/sec，并有狭窄后湍流；(2)肾动脉与腹主动脉PSV的比率≥3.5；(3)肾内动脉收缩早期切迹消失；（4）狭窄压力梯度20mmHg提示有肾动脉狭窄。若在肾血管处未测到血流频谱，肾长径px，则肾动脉可能完全闭塞。该项检查无创、廉价、安全，不受肾功能影响，适用于筛选和随访。但诊断的准确性容易受操作者的经验、患者体型或肠积气的干扰。难以检测出≤50%的肾动脉狭窄及分支以下的狭窄，不能区别严重狭窄与完全闭塞。

2、螺旋CT血管造影（CTA）：可形成较好的肾动脉3D影像，检测严重ARAS的敏感性为59％～96%，特异性为82%～99%，还可以使金属支架显像，可检测判断支架处再狭窄，但在肾功能受损的患者中使用碘造影剂受到限制。

3、磁共振血管成像（MRA）：钆增强MRA检测ARAS的敏感性是90%～%，特异性是76%～94%，对于肾动脉、周围血管和肾功能检查较精确，但远端肾动脉及分支以下狭窄检出率低，不能应用于已植入金属支架的患者，费用昂贵也限制了它的普遍使用。近年发现钆离子也能造成肾损害，不少国家主张肾小球滤过率30ml/min.1.73m2患者不应进行钆增强MRA检查。

4、肾血管造影：可对肾动脉进行准确的定位（单侧或双侧、开口处或主干）、定性（狭窄级别和长度）以及侧枝循环形成情况，是诊断肾动脉狭窄的金标准。但其为侵入性检查，导致动脉穿刺相关并发症、粥样斑块脱落栓塞以及造影剂相关的过敏反应、造影剂肾病的风险。

数字减影技术（DSA）可提高影像清晰度，并减少造影剂用量。主要用于其他手段不能确诊而强烈怀疑ARAS存在或拟行血管成形术的患者。

推荐首先使用肾B型超声、肾血管彩色多普勒超声、CTA或MRA无创检查，当高度怀疑而无创检查又不能得到明确诊断时，应用血管造影进行确诊。

（三）鉴别诊断肾动脉粥样硬化、肌纤维增生不良、大动脉炎是肾动脉狭窄的常见原因，有着共同的临床特点，要注意鉴别。ARAS与原发性高血压肾损害、即良性小动脉肾硬化（BARS）都是老年人常见病，均可引起IRD亦须鉴别。除此，还须与肾素瘤、原发性醛固酮增多症、Liddle综合征、嗜铬细胞瘤等鉴别。

五、ARAS的治疗

应着眼于延长生存期，改善生活质量。首先对全身性动脉粥样硬化的治疗，主要是控制血压、控制血糖、纠正脂质代谢紊乱、抗血小板聚集等治疗,并适当的体力活动，以防治非肾血流量改变引起的肾功能减退。其次是解除肾动脉狭窄，重建肾血管，恢复肾血流量及肾功能，药物治疗是基础，介入、手术不可缺。

1.药物治疗：减轻及预防全身肾动脉粥样硬化和ARAS的进展。适用于狭窄50%、临床症状较轻；血运重建可能无效或风险过大者以及血运重建后的辅助治疗。降压治疗主要减少靶器官损害，可予钙通道拮抗剂或β受体阻滞剂等降压药，尽可能改善肾灌注。ACEI与ARB是利弊并存的双刃剑，可特异性作用于肾素血管紧张素系统，有效控制肾血管性高血压。其又阻断出球动脉收缩，导致患肾肾小球滤过压下降，肾功能受损。因此，对双侧或独肾动脉狭窄者可诱发急性肾功能恶化，要禁用；仅为单侧肾血管性病变，肾功能正常，可考虑使用，从小剂量开始，逐渐加量，密切监测；肾损害已不可逆，ACEI的应用可加速患肾萎缩，达到“药物性患肾切除”的目的，从而保护对侧正常肾的肾功能。控制血压。控制血压不能过度，以免肾灌注下降，肾功能受损。除此，还需并用降脂、控制糖尿病和抗凝等治疗。

2.经皮肾动脉导管扩张成形及支架置入术（percutaneoustranslurminalrenalangioplasty，PTRA）：具有住院时间短、不需全身麻醉、创伤小、可重复操作等优点，成功率可达98%，再狭窄率17%。用于无症状性双侧或孤立肾伴有血流动力学明显异常的ARAS，主要开口部位的狭窄。91%患者术后血压下降、78%血清肌肝下降或保持稳定。治疗成功率和并发症与操作者水平相关，患者应选择到有经验的医疗中心诊治。

介入治疗能改善肾缺血，稳定及改善肾功能作用，但有部分肾功能恶化，可能与胆固醇结晶栓塞引起肾实质损害、造影剂肾病或支架内再狭窄等有关。远端保护装置（包括远端放置保护球囊+抽吸导管+滤网）能在远端拦截血栓及胆固醇栓子。有效防止胆固醇结晶栓塞性肾病。慢性肾功能不全是发生造影剂肾病的独立危险因素，认真筛选病人，选用低渗或等渗造影剂，低剂量，术前后充分水化处理，加速造影剂排出，可以减少造影剂对肾脏的损害。近年来，应用药物洗脱支架防治再狭窄的研究亦相当活跃。GREAT研究（比较西罗莫西洗脱支架和裸支架治疗肾动脉狭窄）公布了部分数据，提示西罗莫西洗脱支架使再狭窄的相对危险下降了50%（7%比14%）。但研究者指出，考虑到尚缺乏临床最终结果、药物洗脱支架可观的费用以及延长的抗凝治疗所带来的花费等，药物洗脱支架用于ARAS治疗仅限于临床研究。

3.外科手术：有肾动脉内膜切除术、主-肾动脉旁路重建、脾-肾动脉吻合术、肾切除等。外科手术创伤较大，不作首选，用于PTRA失败，或严重主动脉病变、肾动脉畸形、病变复杂者。

患者是否需要接受血运重建治疗？是否所有接受血运重建治疗的患者均能改善血压和肾功能？目前尚存在争议。由于降压药物的进展，单纯控制肾血管性高血压已多无困难，挽救肾功能减退已成为血运重建主要目的。而来自Cochrane系统数据分析表明，介入治疗在控制血压方面略优于药物，在血压控制较好患者介入治疗未显示出降压优势，但可减少降压药物剂量；介入治疗与药物治疗对肾功能的影响无明显差异[14]。

肾动脉狭窄到何种程度进行血运重建是合理的，目前尚无一致意见。最小域值为直径狭窄50%，一般认为狭窄需70%，并有明确的血液动力学异常的证据。除此，还要取决于肾实质损害是否可逆。以下线索提示肾功能的可逆性：肾脏长径px；肾血管造影显示有侧枝循环建立；肾功能轻、中度损害、血清肌酐.2umol/L（3.0mg/dl）；或术前在6个月内GFR快速减退；肾活检提示大多数肾单位保存良好，肾小动脉仅轻度变化；那么血管重建术后可使80%-%存在缺血性肾病患者的肾功能得以改善，高血压得以控制或治愈。相反肾脏长径px；肾血管阻力指数0.80；血清肌酐.6umol/L（4.0mg/dl）；肾活检显示弥漫性肾单位硬化；有以上任何一项，则肾实质已发生不可逆损害，血管重建等干预性措施已收效不大。采用彩超肾阻力指数(Renalresistiveindex,RRI)预测介入治疗反应的效果有较大的争议。对单纯球囊血管成形术患者的回顾性研究提示，RRI大于0.8与术后血压控制不良和肾功能改善程度较低有相关性。一项对名肾动脉支架置入患者的前瞻性非对照研究显示，RRI较高的患者在肾动脉介入术后仍可获得理想的血压控制和肾功能的改善。

年龄始终是侵入性治疗的限制。若不考虑继发性高血压的病因，治疗后血压降至正常的可能性会随年龄增加急骤下降。高龄以及糖尿病也与动脉粥样硬化的延展和严重性有关。Plouin等认为在血压、肾功能正常或接近正常的ARAS病人，多数病例仅用药物可控制血压，血管重建并未比药物治疗及密切监测显示更多的优势。血管重建可能仅适用于肾功能急剧恶化或ACEI治疗期间血肌酐升高20％的病人。因而，对肾功能稳定、血压易控制的老年病人应比较血管重建和药物对肾脏长期预后的影响，衡量病人介入或手术治疗的即刻危险和长期收益，同时也要考虑病人的意愿。

六、ARAS的预后及研究方向

多数ARAS患者可能在ESRD发生前死于冠心病或脑卒中。肾动脉硬化患者的总体死亡危险比稳定性心绞痛住院的患者低，因此预防重点应放在全身动脉粥样硬化进展上。

因肾动脉支架手术成功率高，再狭窄率低，并发症非常少，已被临床广泛应用。临床上呈现越来越明显的发现狭窄就干预的趋势。往往是发现有50%～70%的狭窄，虽无症状亦给予介入治疗。而目前肾动脉支架指南缺乏足够的证据，在临床应用中存在一定的盲目性。目前绝大多数临床试验都是非随机双盲的，尚无直接支架植入术和充分药物疗效的比较随机试验。随机双盲的临床试验短期或长期观察单纯球囊扩张和药物治疗的疗效比较的研究数量不多；并且还存在样本量不足、随访时间不够长的缺陷；故对其临床疗效，如病死率、心血管事件及肾衰竭等终点发生率的比较尚无肯定结论，还需要更多循征医学来评估。

英国对肾动脉病变行血管造影术和支架置入试验（ASTRAL），对年11月至年10月，56个中心共例[平均年龄70岁（42~88岁）、63%男性、平均肾动脉狭窄76%]进行了PTRAS+药物与单纯药物比较，到年3月，平均随访27个月，肾脏事件17%vs23%；心血管事件34%vs41%。但最终结果尚待分晓。

正在进行中的美国国立卫生研究院（NIH）的（CORAL）临床试验随机比较了强化药物和支架术+强化药物治疗对心血管事件和肾脏事件终点的观察。研究将纳入例，入选患者包括：①肾动脉狭窄≥60%者，伴20mmHg的压力阶差，或狭窄≥80%不伴压力阶差，②收缩压≥mmHg，且至少用2种降压药物治疗。试验结果将于年公布，届时将对肾动脉支架术的临床应用和适应证提供更有力的证据。

未来ARVD的研究应着重于：经年龄矫正后特殊人群（如冠心病、脑卒中、糖尿病、慢性肾脏疾病及周围动脉硬化性疾病等）的ARAS的发病率；ARAS的自然病程以及中西药治疗能否延缓ARAS的进程；动脉粥样硬化性肾血管病损伤启动因素、分期以及诊断标志物；如何提高ARAS血运重建术的成功率、远期预后及评价其效价比与风险预测等。

总之，动脉粥样硬化性肾血管病的发病率随人口老化逐年增加，临床上需加强该病的早期诊断和积极干预治疗，以保护或恢复患者的肾功能，改善患者的预后。